A personagem titular da série é Velma Dinkley, descrita como "uma jovem sarcástica e que sonha em se tornar detetive, que tem uma quedinha por um suspeito de assassinato chamado Fred Jones. Por sua mãe ter desaparecido há alguns anos, Velma tem alucinações terríveis, e é retratada como uma jovem americana de ascendência indiana".

Velma é interpretada na animação por Mindy Kaling, comediante famosa por seu papel como Kelly Kapoor em The Office. Além de atriz, Mindy também é produtora e criou as séries Eu Nunca, da Netflix, além de A Vida Sexual das Universitárias, do HBO Max. Outros papéis de destaque vêm dos filmes Oito Mulheres e um Segredo e Divertida Mente.

A queridinha da turma, Daphne Blake é descrita como "uma menina bem popular e ex-melhor amiga de Velma, que tem sentimentos complicados por ela. Criada por duas mães adotivas, Daphne espera descobrir quem são seus pais biológicos e vende drogas para seus colegas para poder pagar por um detetive".

Quem faz a voz de Daphne na animação é Constance Wu, que talvez seja mais lembrada por seu papel como Jessica Huang na comédia Fresh Off the Boat. Além disso, ela estrelou a comédia romântica Podres de Ricos em 2018, e ganhou destaque no drama As Golpistas, onde contracenou ao lado de Jennifer Lopez.

Como não podia faltar, Salsicha é descrito como "um dos maiores amigos de Velma e o repórter da escola, que tem uma quedinha por ela e sempre fala sobre como odeia drogas". Ele é chamado apenas de Norville, seu nome original, e ao contrário das animações anteriores, não é covarde - embora seu amor por lanchinhos permaneça.

Norville é interpretado por Sam Richardson, comediante americano que é bem conhecido por seu papel como Richard Splett em Veep, da HBO. Ele também já esteve nos filmes Um Lobo Entre Nós, A Guerra do Amanhã e Doce Vingança, além de ter participado de séries como New Girl, BoJack Horseman e The Afterparty.

O grande galã da turma, Fred Jones é considerado como "um rapaz de 16 anos, suspeito de assassinato, que é popular mas burro. Velma tem uma leve quedinha nele, e ele é herdeiro da linha de moda Jones Gentleman Collection. Ele também é um late bloomer em relação à puberdade" - termo que indica que ele se desenvolveu um pouco mais tarde que outros adolescentes.

A voz de Fred é feita por Glenn Howerton, ator americano conhecido por seu trabalho em It's Always Sunny on Philadelphia, interpretando Dennis Reynolds. Ele também esteve na primeira temporada de Fargo e já teve um papel regular em The Mindy Project, onde atuou ao lado de Mindy Kaling, que faz a voz de Velma.

O elenco ainda é recheado de estrelas famosas em papeis coadjuvantes. Um bom exemplo disso se encontra nos pais da turma:

Sarayu Blue (de Monday Mornings) e Russell Peters (de Hip-Hop Evolution) fazem, respectivamente, Diya e Aman Dinkley, os pais de Velma. Vale ressaltar que Diya desapareceu quando Velma ainda era criança.

Jane Lynch (a Sue Sylvester de Glee) e Wanda Sykes (de The New Adventures of Old Christine) interpretam Donna e Linda Blake, as duas mães adotivas de Daphne.

Cherry Jones (de 24 Horas) e Frank Welker (voz original de Fred nas animações de Scooby-Doo) interpretam, respectivamente, Victoria e William Jones, os pais de Fred.

Por fim, temos Nicole Byer (a apresentadora de Mandou Bem) e Gary Cole (de The Good Wife) como Blythe e Lamont Rogers, os pais de Norville. Vale ressaltar que o visual de Lamont é inspirado no visual original do Salsicha.

Outros nomes também se destacam no elenco, entre eles:

Melissa Fumero (a Amy Santiago de Brooklyn 99) faz Sophie, a namorada grávida do pai de Velma; Stephen Root (Boardwalk Empire) dá vida ao Xerife Cogburn, um policial incompetente; Weird Al (sim, aquele Weird Al) faz Dandruff Tuba, um aluno da escola; e Fortune Feimster (de The Mindy Project) faz Olive, uma menina popular da escola.

Ainda temos Yvone Orji (de Insecure) como uma estudante; Ming-na Wen (de Agentes da S.H.I.E.L.D. e O Mandaloriano) como Carroll, Debby Ryan (de Unsatiable) como Krista, uma garota atraente que acaba sendo assassinada; e, para finalizar, Ken Leung (de Inumanos e Lost) em um papel ainda não revelado.