Os protagonistas do primeiro jogo, é impossível fazer uma adaptação de The Last of Us sem Joel e Ellie. No game, conhecemos os dois em um mundo apocalíptico anos após várias pessoas serem controladas por um fungo assustador. Uma dupla de aliados improváveis, eles precisam se unir e cruzar os Estados Unidos para que Joel leve Ellie até um dos últimos grandes pontos de resistência para que a garota seja estudada e uma cura possa ser feita a partir dela, que é imune ao fungo Cordyceps.

Na série, a dupla é protagonizada por Bella Ramsey e Pedro Pascal. Ramsey é mais conhecida por seu papel em Game of Thrones, tendo interpretado Lyanna Mormont, mas também é conhecida por seus papéis em His Dark Materials: Fronteiras do Universo, A Pior das Bruxas e Judy: Muito Além do Arco-Íris.

Já Pascal é um rosto bastante conhecido dos fãs de cultura geek. Tendo protagonizado Narcos entre 2015 e 2017, ele marcou os espectadores como Oberyn Martell em Game of Thrones, esteve em Mulher-Maravilha 1984, A Grande Fronteira e Kingsman: O Círculo Dourado. Mais recentemente, ele protagoniza O Mandaloriano no Disney+.

Durante a jornada de Ellie e Joel, eles encontram vários personagens interessantes. Um deles é Tommy, o irmão de Joel que na série vai ser interpretado por Gabriel Luna.

No game, Tommy é um antigo vagalume que agora comanda Jacksonville junto de sua esposa, Maria. Ele é uma figura muito importante nos dois jogos da franquia e um dos personagens secundários mais carismáticos e amados pelos fãs.

Luna é mais conhecido por ter interpretado o Motoqueiro Fantasma Robbie Reyes em Agentes da S.H.I.E.L.D. da Marvel e o REV-9 em O Exterminador do Futuro: Destino Sombrio.

Aqui temos um caso bem interessante e curioso. No jogo, Marlene é a líder dos Vaga-Lumes e é ela quem encarrega Joel de cuidar de Ellie ao longo da trama. Ela era amiga da mãe de Ellie e criou a garota.

Na série, a personagem será interpretada por Merle Dandridge, que também interpreta Marlene no game, dando voz e fazendo a captura de movimentos da personagem.

Além de seu trabalho espetacular como dubladora de jogos, a atriz também é conhecida por sua aparição em diversas séries de sucesso, como Sons of Anarchy, Plantão Noturno e Greenleaf, em que vive a protagonista Grace Greenleaf.

Outra personagem importante do jogo, mas que aparece apenas no início, é Tess, aliada de Joel que o convence a aceitar a missão de Marlene e levar Ellie até o hospital controlado pelos Vaga-Lumes, na esperança de que seja possível criar uma cura.

Anna Torv marcou os fãs de ficção-científica ao dar vida a complexa e poderosa Olivia Dunham em Fringe, de J.J. Abrams. Ela também participou recentemente de Mindhunter, da Netflix, tendo um papel recorrente na série.

Bill é um personagem bem interessante do primeiro jogo: um sobrevivente que mora em uma cidade abandonada, ele ajuda Joel a arrumar um carro para que ele e Ellie possam ir atrás de Tommy. No game ele aparece por um rápido capítulo, no qual também é revelado que ele e seu parceiro Frank haviam tido uma briga e se separado.

Nick Offerman, mais conhecido por Parks & Recreation e Collin em Preto e Branco, interpretará Bill na série. Originalmente, Con O'Neil estava confirmado no papel, mas o ator teve que se afastar da produção após conflitos na agenda.

Frank é o parceiro de Bill; eles moram em uma cidade abandonada e, quando Joel e Ellie vão até lá durante o jogo, descobrem que os dois brigaram e se separaram, fazendo com que ele tentasse fugir da cidade. O personagem, contudo, mal aparece no game, já que Joel e Ellie descobrem seu cadáver junto de uma carta para Bill.

Mas ao que tudo indica, Bill e Frank terão um pouco mais de destaque, com Frank tendo falas e uma trama, já que ele será interpretado por Murray Bartlett, de Looking e Crônicas de San Francisco, que recentemente foi bastante aclamado por sua atuação em The White Lotus e disse em entrevista que gravou várias cenas junto de Nick Offerman.

A filha de Joel não aparece muito no game, porém sua participação é fundamental para entendermos o estado mental do protagonista no início da história e toda a sua ligação com Ellie. Na série ela será interpretada por Nico Parker, de Dumbo e The Third Day.

As duas personagens foram confirmadas por Neil Druckmann, criador do jogo e produtor da série da HBO, em março de 2020 no seu twitter oficial. Porém, até agora, não sabemos quem irá interpretá-las oficialmente.

Maria é a esposa de Tommy e, junto dele, lidera a cidade de Jacksonville. No primeiro jogo ela aparece pouco, mas na Parte II seu papel é um pouco maior. Segundo os rumores criados a partir de fotos das gravações, ela pode ser interpretada por Rutina Wesley, de True Blood e Queen Sugar.

Já Riley é uma amiga e interesse romântico de Ellie. Descobrimos mais sobre o relacionamento das duas em Left Behind, um DLC no qual o jogador acompanha Ellie descobrindo que é imune em uma história que se passa pouco antes do inicio do jogo.