A primeira vítima de Ghostface no novo Pânico, Tara Carpenter é importante por quebrar a maior tradição da franquia: ser atacada na cena de abertura, mas sobreviver e se tornar parte integral do restante do filme. Mesmo de cadeira de rodas, a menina é durona e corajosa. Fã de “horror elevado” (ou filmes de terror com mais suspense do que sustos), ela tem um grande grupo de amigos, uma mãe ocupada e uma irmã meio distante.

Tara é vivida por Jenna Ortega, atriz de série e animações da Disney, como Elena de Avalor e A Irmã do Meio, e também de projetos mais sombrios, como Você e o terror A Babá: Rainha da Morte, da Netflix. Ainda no serviço de streaming ela viverá Wandinha Addams na série live-action focada na personagem, com produção de Tim Burton.

A protagonista do novo Pânico não é Sidney Prescott, mas sim Samantha Carpenter. A jovem cresceu em Woodsboro, onde tem um passado problemático de drogas e vandalismo, sempre batendo de frente com a lei da pequena cidade, até eventualmente deixar o lugar, abandonar sua irmã e começar uma vida nova. Quando Tara é atacada, ela se vê na obrigação de retornar à cidade. O problema é que guarda um segredo que pode ser a chave para a nova leva de assassinatos: ela é filha de Billy Loomis (Skeet Ulrich), o serial killer do primeiro filme.

Sam é interpretada por Melissa Barrera, atriz mexicana que já havia impressionado com um papel na série Vida, mas que só em 2021 começou a ganhar força quando protagonizou o musical Em Um Bairro de Nova York.

Rickie Kirsch é o namorado de Sam Carpenter, que acaba se envolvendo nos dramas familiares ao retornar à Woodsboro com ela. Ele é bastante carinhoso e prestativo, ainda que um pouco tapado, e assume não ser muito fã de filmes de terror, mas corre atrás da franquia Facada na tentativa de entender melhor a obsessão dos outros pela saga.

Ele é interpretado por Jack Quaid, o filho de Dennis Quaid e Meg Ryan que é mais conhecido por interpretar Hughie na série The Boys, do Amazon Prime Video.

Ainda que seja o mais nerd do grupo, Wes Hicks não é o aficionado por filmes de terror da vez. Na verdade, ele só um jovem com pouco tato social, que anda sempre preparado para algum problema por ser filho da xerife Judy Hicks (Mary Shelton), policial apresentada em Pânico 4. Vale pontuar também que seu nome é uma homenagem à Wes Craven, cocriador da franquia e diretor dos quatro filmes anteriores que faleceu em 2015.

Ele é interpretado por Dylan Minnette, conhecido por 13 Reasons Why, O Homem nas Trevas, Goosebumps, Scandal e mais.

Frequentemente esquecida dentro do próprio grupo, Liv McKenzie é par romântico de Chad, e levanta suspeitas justamente por ser certinha até demais.

Liv é interpretada pela novata Sonia Ammar, atriz francesa com ascendência tunisiana que apenas havia atuado em um longa da Tunísia e alguns videoclipes antes de conseguir o papel em Pânico.

Amber Freeman levanta um pouco de suspeitas por sentir certo ranço de Sam, visto que é a melhor amiga de Tara. Mesmo assim, ela é preocupada com o bem estar de todos os seus amigos.

Ela é vivida por Mikey Madison, que interpretou Max na série Better Things, e que viveu uma das discípulas de Charles Manson em Era Uma Vez… em Hollywood, de Quentin Tarantino.

Randy Meeks era o cinéfilo que explicava as regras de terror até ser injustamente assassinado em Pânico 2. Desde então, a franquia sempre deu um jeito de fazê-lo voltar de alguma forma. No terceiro filme, apresentaram sua irmã, Martha Meeks - que, agora no quinto filme, teve dois gêmeos. A primeira filha se chama Mindy, uma jovem cheia de carisma e de personalidade bem leve e relaxada, mas que é obcecada por filmes de terror e pela franquia Facada.

Mindy é interpretada por Jasmin Savoy Brown, que estrelou The Leftovers, dublou jogos como Homem-Aranha: Miles Morales e Wolfenstein: Youngblood, e que atualmente vive Taissa na série de suspense Yellowjackets.

O irmão gêmeo de Mindy, Chad é igualmente leve, divertido e obcecado por filmes de terror, além de também ser fortão, servindo como uma versão repaginada do típico atleta escolar.

Chad é interpretado por Mason Gooding, filho do ator Cuba Gooding Jr. que já teve papéis de destaque na comédia Fora de Série e no seriado Com Amor, Victor.

A adição com menos tempo de tela, Vince Schneider é um valentão meio estranho que fica perseguindo Liv pela cidade. Mais tarde, porém, é revelado que ele é da mesma família que Stu Macher, o assassino que ajudou Billy Loomis a realizar o massacre original em 1996.

Vince é vivido por Kyle Gallner, cujo histórico de horror inclui tanto Garota Infernal (2009) quanto interpretar Quentin Smith no remake de A Hora do Pesadelo (2010). Além disso, ele também teve em The Shield e Sniper Americano.