Ao jogar e finalizar as missões de "A Chama" o jogador vai descobrir que Peter Parker e Wraith estavam lidando com ninguém menos que Cletus Cassidy ao investigar um perigoso culto espalhado pela cidade, na qual o herói se une à antiga detetive em uma trama cheia de vingança.

No fim da história, Cletus tem um simbionte e tudo indica que o veremos como o Carnificina em uma sequência da história.

Consequentemente, todos os simbiontes presentes no jogo após Venom começar seu plano de dominação mundial possuem o símbolo de Knull, o Deus dos Simbiontes que se tornou uma grande ameaça nos quadrinhos da Marvel e seria uma excelente adição como vilão em um próximo título da franquia.

No jogo, descobrimos que Rio Morales voltou a namorar após a morte de Jeff, e na cena pós-créditos vemos Albert chegando com sua filha, Cindy Moon, a heroína conhecida como Teia de Seda nos quadrinhos.

Como ela receberá seus poderes, ou se ela sequer os terá nesse universo, ainda não sabemos; mas com Peter Parker aparentemente se aposentando no fim da história, seria interessante ver Miles como um mentor em um próximo jogo.

Os planos de aposentadoria de Peter, porém, estão bastante ameaçados por Norman Osborn, que culpa o Homem-Aranha pelo o que aconteceu com Harry. Ao final do game vemos ele indo conversar com o Dr. Otto Octavius, na tentativa de descobrir a identidade secreta do herói.

Tudo indica que o Duende Verde dará as caras em uma continuação, finalizando uma trilogia dos jogos com um dos vilões mais icônicos e assustadores do Homem-Aranha.

Na conversa com Norman, Otto diz que está planejando o "capítulo final" de sua vingança, que além de ser uma referência a formação do Sexteto Sinistro, também deixa a entender que Otto está planejando assumir o corpo de Peter Parker, assim como na história do Homem-Aranha Superior.

Na trama, Otto, após descobrir que está morrendo, troca de corpo com Peter Parker e acaba se tornando um anti-herói.

Em uma das missões do game, o jogador acaba no apartamento de Dmitiri Smerdyakov, também conhecido como Camaleão, um vilão clássico do Homem-Aranha que também é irmão de Kraven.

Quando chega no apartamento, o local começa a se encher de gás venenoso, de forma que o Homem-Aranha precisa fugir do local. Enquanto o herói se balança para longe, vemos uma figura dizendo que irá vingar o irmão, sugerindo que veremos o Camaleão buscando vingança pela morte de Kraven.

Ao se balançar por Nova York, jogadores encontrarão os mais diferentes Spider-Bots, ao coletar todos, temos acesso a uma cena especial em que conhecemos Delilah, a bartender de um bar multiversal para vilões.

Ao roubar todos os seus spider-bots, ela diz que "Se o Miguel vier procurar por eles, diz que é de quem achou". O Homem-Aranha não sabe quem é Miguel e, ao questionar Delilah, ela fecha o buraco de minhoca, trocando um easter egg por muitos spider-bots.