Drake Bell era Drake Parker, filho de Audrey e irmão mais velho de Megan. Ele era um personagem bem egocêntrico e narcisista, mas também confiante e, por vezes, impulsivo. Sonhando em ser um guitarrista de sucesso com sua banda, Drake influencia Josh a participar de seus vários esquemas para obter sucesso, que sempre os levava a se meter em situações hilárias. Drake também flerta bastante com as meninas da escola, e frequentemente se esforçava para levar uma delas para um encontro.

Drake Bell tem atualmente 34 anos, e segue trabalhando como ator e (principalmente) como músico - ele já tem 4 álbuns gravados, o mais recente deste ano. Ele também se destacou recentemente como o dublador do Homem-Aranha nas animações mais recentes do herói e dos Vingadores.

Josh Peck atuou como Josh Nichols, filho de Walter e meio-irmão de Drake e Megan. Ele era um jovem bastante carinhoso, atencioso, dedicado aos estudos e sem muitas habilidades sociais, bem diferente de Drake. Ele também é um jovem bastante azarado, principalmente com meninas, apesar de seu esforço para sempre dar o melhor de si em cada situação. A partir da segunda temporada, ele passa a trabalhar no cinema da cidade.

Peck tem hoje 33 anos, casou-se em 2017 e tem um filho. Sua carreira ficou bastante marcada por Drake e Josh, e veio a se destacar como dublador na franquia A Era do Gelo - ele é a voz do gambá Eddie, irmão de Crash. Ele também é criador de conteúdo no YouTube, tendo mais de 3 milhões de inscritos em seu canal.

Megan, irmã biológica de Drake, foi vivida na série por Miranda Cosgrove. Ela sempre apronta brincadeiras contra seus irmãos, a quem ela gosta de provocar bastante. Porém, ela também auxilia em algumas das tramas dos rapazes, dependendo da ocasião. Apesar das aparências, Megan gosta bastante de seus irmãos, que lhe deram o suporte necessário quando ela precisava.

Cosgrove já tem 27 anos, e fez bastante sucesso com o público teen, principalmente ao estrelar a série iCarly, e também é cantora. Em filmes, ela tem se destacado como a voz da Margo de Meu Malvado Favorito. Sua primeira aparição nos cinemas veio em 2003, no filme Escola de Rock.

Nancy Sullivan era Audrey, mãe de Drake e Megan, e madrasta de Josh. Sendo uma mãe bastante exigente, ela não aprovava a falta de maturidade dos garotos, e quase sempre os castigava pelos motivos errados - geralmente por conta de algo que Megan aprontou contra os rapazes. Ela também tinha uma relação bem afetuosa com Josh.

Sullivan tem 50 anos, e sua carreira como atriz é bem tímida, tendo Drake e Josh como sua principal atuação. Ela também é roteirista e atuou como apresentadora de TV, e tem participado de alguns comerciais, recentemente.

Walter, interpretado por Jonathan Goldstein, é o pai de Josh e padrasto de Drake e Megan. Ele trabalha como meteorologista, e não tem os mesmo respeito com as crianças em relação à Audrey. Seu personagem também é retratado como o pai que está fora de moda e não tem muita sensibilidade para conversar com os filhos. Outra piada recorrente envolve Bruce, um "rival" de Walter, que trabalha em outra estação meteorológica, e que nunca é visto na série.

Goldstein tem 55 anos, e sua carreira incluiu algumas outras participações em outras produções, com The Walking Dead. Ele também tem se dedicado bastante ao teatro.

Mindy Crenshaw, interpretada por Allison Scagliotti, era a "rival" de Josh na escola, onde os dois competiam para ver quem era o melhor, e até mesmo fazia esquemas para encrencar ele e Drake. Porém, com o passar do programa, ela e Josh acabam desenvolvendo um romance, o que fez sua "rivalidade" ser mais pacífica.

Allison tem hoje 29 anos, e ela participou de vários seriados de TV, como em Smallville, onde ela viveu a Jayna dos Super-Gêmeos, em um dos episódios. Seus trabalhos de maior destaque são em Warehouse 13 e Stitchers.

Helen Dubois era a gerente do Cinema Premiere, e também chefe de Josh. Vivida por Yvette Nicole Brown, Helen sempre fazia reclamações para Josh, mesmo com seu esforço e dedicação como funcionário. Curiosamente, ela adorava muito Drake.

Comediante, Yvette tem 48 anos, e, ao longo de sua carreira também atuou como dubladora e roteirista. Ela acumula várias séries e filmes em seu currículo, a maioria com papéis menores ou participações especiais - como em Vingadores: Ultimato, onde ela viveu a agente que esteve no elevador com Steve Rogers e Tony Stark. Ela teve papéis maiores nas séries Community e The Odd Couple.

A senhorita Hayfer foi a professora de classe de Drake e Josh. A personagem de Julia Duffy adorava Josh, que era um aluno bastante exemplar e compromissado, enquanto ela sempre dava broncas em Drake pela sua preguiça e falta de empenho nas aulas.

Duffy tem 69 anos, e sua carreira é repleta de participações em filmes e séries - ela exerce a profissão de atriz desde 1972. Ela também se destacou em várias peças de teatro, inclusive já tendo atuado na Broadway.

Jerry Trainor viveu "Steve Maluco", um dos funcionários do Cinema Premiere. O personagem era conhecido por sua instabilidade mental e emocional, frequentemente gritando e esperneando com as outras pessoas, o que o fez ser temido pelos outros personagens sempre que ele aparecia no programa.

Trainor, que tem hoje 43 anos, é um rosto bastante familiar dos fãs da Nickelodeon, pela sua atuação como Spencer em iCarly. Ele também se destaca como compositor de músicas, tendo participado de uma banda com a colega Allison Scagliotti.