Após Apocalipse, a nova geração de mutantes, constituída, entre outros, por Ciclope, Jean Grey e Noturno, é firmada e se tornam a face dos novos X-Men. Mas tudo está prestes a mudar. Em uma nova missão, essa turma acaba presa em um local misterioso, e um único mutante é libertado.

Esse mutante, juntamente de Xavier, procura uma nova leva de heróis que possam resgatar os X-Men aprisionados. Com isso, temos o surgimento de mais novos personagens para a equipe. O momento ideal para apresentar um novo Wolverine, uma vez que Hugh Jackman já terá se aposentado do papel. Outros personagens que poderiam constituir essa segunda equipe seriam Colossus, Vampira, Cristal e Gambit.

Após a nova equipe ser consolidada, os X-Men levam uma vida relativamente pacata, até serem atacados por alienígenas. Nesse momento, Jean acaba surtando e desperta, dentro de si, uma entidade de fogo e renascimento. Após investigações, descobrimos que os alienígenas estão atrás de uma princesa chamada Lilandra, e Jean continua lutando com suas habilidades recém descobertas.

Uma vez que Lilandra é capturada, os X-Men são enviados ao espaço para enfrentar seus carcereiros, e quando descobrem o motivo por trás desse plano maligno, a Fênix desperta e destrói boa parte do planeta-natal de Lilandra, onde ela também vem sendo mantida como refém. Resta aos X-Men se unirem para enfrentar a antiga aliada, agora corrompida por um poder supremo. Em um último momento de angústia... Jean se sacrifica para salvar seus amigos, em especial Ciclope. Além de corrigir X-Men: O Confronto Final, esse filme introduziria as viagens ao espaço e raças como os Shi'ar, tão presentes na mitologia dos X-Men nos quadrinhos.

De volta à Terra, os mutantes têm de aprender a lidar com as perdas sofridas no planeta-base dos Shi'ar. Xavier se afasta, enquanto Ciclope se torna um líder recluso, e os demais mutantes ficam a mercê de uma nova ameaça. Surgido como easter-egg em X-Men: Apocalipse, o Senhor Sinistro começa a movimentar algumas pecinhas, de modo a controlar todo um panorama de vilões.

Assim, surgem os Carrascos. Vilões variados "liderados" por um homem que Wolverine tem uma clara lembrança - Dentes de Sabre -, no passado. Eles começam a assassinar todos os mutantes não considerados puros o suficiente, como parte de uma trama maior. Ciclope acaba conhecendo Madelyne Pryor, uma mulher que o faz recordar de Jean Grey. Magia, dos Novos Mutantes, acaba se juntando à equipe a pedido do irmão Colossus. E ao final do filme, os X-Men saem vitoriosos... mas uma sensação maligna paira no ar...

Ciclope logo começa a notar uma drástica mudança no comportamento de Madelyne Pryor, desde que ela ficou grávida dele. Após dar a luz, ela tem um completo colapso emocional, e foge com o bebê, deixando-o sozinho e desamparado. Enquanto isso, Magia começa a ser manipulada por demônios, e acaba abrindo um portal em Nova York, de modo que o local se torna um inferno de concreto. Os X-Men são forçados a lutar contra as hordas invasoras. E no cerne da batalha, eles encontram Madelyne, agora transformada na Rainha dos Duendes.

A vilã descobrira que nada mais era do que um clone aprimorado de Jean Grey, criada pelo Senhor Sinistro e evoluída artificialmente. Planejando utilizar seu próprio filho como sacrifício para manter o portal entre a Terra e o local de onde surgiram os demônios aberto, ela é impedida por um furioso Ciclope, que na hora H, se vê obrigado a mandar seu filho para o futuro, através de um dos portais de Magia, para que possa salvá-lo das garras de Madelyne. Ao final, os mutantes conseguem derrotar não apenas os demônios e a Rainha dos Duendes, mas também a mente criminosa por trás de tudo isso: Senhor Sinistro.

Uma nova onda de histeria anti-mutante tem tomado conta do mundo. A partir daí, surge Genosha, um local governado por entidades diplomáticas que garante completa segurança e paz para imigrantes mutantes. Contudo, quando os X-Men visitam a ilha, descobrem um plano sinistro arquitetado por um político chamado Cameron Hodge. Lá, os imigrantes são presos e transformados em escravos a serviço dos seres humanos locais.

Aterrorizados, os X-Men também são capturados e alguns de seus membros também são transformados em escravos. Mas Xavier, retornando ao combate, envia os Novos Mutantes para libertá-los. Como resultado, temos uma gigantesca batalha, e no fim... não sobrará pedra sobre pedra em Genosha!

Com narrativa bem simples, o filme se revelaria uma continuidade na vida de uma nova formação dos X-Men... até que Magneto surge com sua nova Irmandade dos Mutantes, e traz consigo uma poderosa aliada, chamada Feiticeira Escarlate, capaz de alterar a realidade.

Ao final da narrativa, a Feiticeira descobre que Magneto é seu pai e ele tinha a manipulado a fazer tudo o que fizera contra os X-Men. Incapaz de lidar com o sangue nas suas mãos, a Feiticeira altera a realidade e faz com que 90% da população mutante perca suas habilidades.

Após a Dizimação, o ódio contra mutantes cresce infinitesimalmente. Os poucos mutantes que ainda restaram são perseguidos e assassinados. E desde então, nenhum novo mutante nasce. Mas um dia, isso acontece, e gera um completo rebuliço numa pequena cidade em São Francisco. A mutante recém-nascida desaparece e logo todos colocam a culpa nos X-Men, que se propuseram a abir um lar para todos os mutantes restantes.

E eis que, do futuro, surge Cable ao lado de Esperança, a mutante nascida após a Dizimação, mas agora crescida e treinada em táticas de combate. Eles vêm sendo perseguidos por um mutante extremista do futuro, chamado Bishop, que vê em Esperança uma ameaça a toda a espécie humana. Ao final, Bishop é derrotado, e Esperança restaura a raça mutante.

Sem saber, do futuro, juntamente com Bishop, emerge no presente um vilão misterioso chamado Conflyto. Megalomaníaco e psicótico, seu plano é ir atrás de Cable, estabelecido como X-Man, e assassinar o herói. Em uma série chocante de revelações, descobrimos que Conflyto é clone de Cable, que por sua vez, é o filho de Ciclope mandado ao futuro em Inferno.

O vilão traz para o presente a ameaça do vírus tecnorgânico, fatal para os mutantes. Sua presença na Terra começa aos poucos, mas lentamente irá dizimar personagens importantes ao longo dos próximos filmes, devido à falta de uma cura acessível na época temporal em que se encontram os X-Men.

Xavier é confrontado com visões de uma estranha inimiga. Ele logo percebe que essas visões não são apenas ilusões mentais, mas surgem de um local na realidade. Desesperado com ameaças mandadas por essa vilã desconhecida, Xavier reúne seus discípulos e se prepara para uma batalha colossal.

Mas ele não espera que a ameaça surja de dentro. Cassandra Nova, uma gêmea espiritual de Charles, emerge de seu corpo, e começa a destruir todos os X-Men, um por um. Charles se vê indefeso, e quando chega a hora, é obrigado a usar seus poderes para matar sua própria irmã. A experiência o deixa traumatizado e ele resolve ficar recluso de uma vez por todas, abandonando a carreira heroica.

Após E de Extinção, os mutantes descobrem que a Fênix está prestes a voltar para a Terra. Ciclope vê isso como uma possibilidade para curar o vírus Tecnorgânico, mas Wolverine não gosta nem um pouco da ideia, e tenta alertar Scott a respeito dos perigos de deixar a entidade retornar. Depois de uma discussão, duas equipes são formadas e elas se confrontam para que o lado mais forte possa decidir o que fazer com a Fênix.

Contudo, é tarde demais. A entidade chegou ao planeta, e se incorporou em cinco mutantes da equipe de Ciclope, incluindo ele próprio. Inicialmente pacíficos, eles curam todas as chagas dos mutantes e da humanidade. Mas logo vem a insanidade, e um por um eles caem, até que Ciclope se torna o único detentor da Força Fênix, e fica enlouquecido a ponto de querer destruir o mundo. Xavier retorna para tentar impedir seu pupilo... mas acaba sendo morto pela Fênix, o que faz com que Scott recobre a consciência e se renda.