Mileena, assim como Kitana, fez sua estreia na franquia Mortal Kombat no segundo jogo, lançado em 1993, sendo interpretada por Katalin Zamiar durante a captura de movimentos.

Desde então, ela esteve presente, como jogável, em Mortal Kombat 3, Mortal Kombat Gold, Mortal Kombat Deception, Mortal Kombat: Armageddon, Mortal Kombat: Shaolin Monks, MK 9 e MKX.

Ainda que prefira utilizar seus Sais e seu conhecimento como assassina para eliminar seus inimigos, Mileena é meio Tarkatan e meio Edeniana, o que a transforma em uma oponente letal, sendo extremamente rápida e possuindo os poderosos dentes Tarkatanos, que ela utiliza sem medo.

Além disso, ela possui habilidades relativas ao teletransporte, algo que foi aprimorado nos últimos jogos - especialmente MKX - que mostra todo o alcance desse poder especial.

Depois que Shao Kahn conquistou o reino de Edenia e o fundiu com Outworld, o imperador decidiu criar Kitana como sua própria filha. Contudo, ele sabia que, caso ela descobrisse a verdade sobre seus pais, ela viraria as costas para ele.

Assim, ele pediu que Shang Tsung criasse um clone vilanesco e cruel dela, para que ele pudesse substituir Kitana totalmente. Contudo, por ter nascido com a aparência monstruosa, os planos de Kahn foram frustrados e ele decidiu criar Mileena como a “irmã gêmea” desaparecida de Kitana, para que ela pudesse espiar a verdadeira princesa de Edenia.

Quando Mileena descobriu que Kitana estava realmente conspirando com os guerreiros da Terra, ela atacou a princesa de Edenia, mas acabou sendo derrotada e morta, tendo sua alma enviada para Netherrealm.

Foi lá que Shinnok encontrou Mileena, ressuscitando ela e utilizando-a em sua causa. Durante a invasão de Edenia pelo Deus Caído, Mileena tentou enfrentar Kitana mais uma vez, para provar que ela era superior em combate, mas acabou sendo derrotada e presa em uma prisão secreta em Edenia.

Presa durante anos, Mileena só conseguiu escapar quando Onaga retornou e invadiu Edenia, sendo liberta por Baraka. Depois de descobrir que o Imperador Dragão havia estabelecido controle sobre o corpo de Kitana, Mileena aproveitou sua chance e começou a se passar pela Princesa de Edenia, liderando o exército contra Onaga.

Já em Armageddon, depois que Onaga foi derrotado, Mileena utilizou as forças de Edenia, ainda se passando por Kitana, para invadir a fortaleza de Shao Kahn, querendo assumir o controle de lá. Ela, no entanto, é surpreendida pelo verdadeiro imperador, pouco depois de conquistar a fortaleza, revelando sua identidade aos seus homens e jurando lealdade a Shao Kahn.

Como Ed Boom, criador da franquia, já deixou claro a rivalidade entre Mileena e Kitana é uma das mais icônicas do jogo, sendo basicamente a versão feminina da rivalidade de Sub-Zero e Scorpion.

A razão para esse ódio, no entanto, é a inveja.

Na primeira linha do tempo da franquia, Mileena invejava o fato de que Kitana era perfeita, além de ser uma melhor combatente. Na segunda linha do tempo, iniciada em MK9, o ódio dela por Kitana começa depois que sua irmã trai Kahn e se alia aos heróis da Terra.

Diferente do que é estabelecido na nova linha do tempo, Mileena não era tão querida por Shao Kahn. Ele ficou visivelmente frustrado com o fato de que sua aparência defeituosa não permitia que ela substituísse Kitana como herdeira de Edenia.

Além disso, mesmo que seu principal foco sempre tivesse sido enfrentar e destruir Kitana, Mileena também planejava destronar Shao Kahn, e assumir o posto de Imperatriz. Quando Shinnok iniciou seus planos para conquistar os reinos, Mileena foi escolhida pelo Deus Caído para espionar Kahn.

Em MK9 a história de Mileena foi reescrita. A personagem é introduzida no modo história no capítulo da Kitana, que depois de ser instruída por Raiden a investigar os Poços de Carne, o covil de Shang Tsung, encontra um corpo parecido com o dela - salvo o rosto - em uma das mesas do feiticeiro.

Descobrindo que esse é um experimento do vilão, Kitana fica horrorizada depois que Mileena desperta e a chama de irmã. Depois de derrotar o clone em combate, Kitana leva a moça até Shao Kahn querendo denunciar a suposta traição do feiticeiro, apenas para descobrir que o Imperador estava por trás disso, querendo uma filha que realmente fosse fiel aos seus interesses.

Depois da morte de Shao Kahn, Mileena foi a grande responsável pela rebelião que atrapalhou o governo de Kotal Kahn na Exoterra. Tendo Tanya, Rain, Baraka e os demais Tarkatans ao seu lado, seu plano era se tornar a nova imperatriz do reino, acreditando que esse era seu direito como “filha” de Shao Kahn.

As coisas não terminam muito bem para a moça, no entanto, que depois de ser capturada é levada para o julgamento de Kotal Kahn que decide que D’Vorah, sua fiel aliada, seja a responsável pela morte de Mileena. A insectóide beija a irmã de Kitana, espalhando larvas que comem toda a cabeça e estômago da lutadora.

Mileena fez uma rápida participação em Mortal Kombat: A Aniquilação, sendo interpretada por Dana Hee e tendo uma cena de luta contra Sonya Blade em um terreno de lama.

Em um primeiro momento, a heroína da Terra a confunde com Kitana, mas logo percebe que a assassina não é sua amiga.